手術の絶対適応として、劇症、中毒性巨大結腸症、穿孔、大出血、癌化などがある。特に癌化をのぞく4つは緊急手術の適応となる。手術としては結腸全摘が行われる。

前述の内科的治療（薬物療法やLCAP・GCAP）による炎症のコントロールが不良で、下痢・腹痛（がもたらす精神的苦痛）や貧血状態が続くときは、活動性ある部分の腸管を切除する<ref>新潟医学会雑誌 第117 巻 第3号平成 15年(2003) 3月</ref>。

また、活動性が比較的低くとも、炎症が持続している病変部は将来癌化する恐れが大きいので、予防的に切除することもある。特に、生検で異形成が認められた場合はリスクがより高い（或いは既に、検体を採取しそこねた場所に癌が生じているかも知れない）ため、積極的な外科的治療の適用となる。